Ще півстоліття тому існувало кілька теорій, які пропонують свій варіант причин появи виразкової хвороби шлунка та кишечника. Переломним моментом став 1979 рік, коли в результаті наукового дослідження було доведено, що першоджерело цієї проблеми – бактерія хелікобактер пилори (Helicobacter pylori), яка в нормі благополучно існує в ШКТ більше половини всіх представників людства. Будь-яке зниження імунного захисту – сприятливий привід для розмноження колоній хелікобактер пілорі. Для лікування хеліобактеріозу створено схеми ерадикції патогенної бактерії з організму людини.

Схема ерадикційної терапії хелікобактер пілорі

При виборі лікарем схеми ерадикційної терапії у кожному даному випадку доводиться враховувати такі факторы:

Режим терапії;

Прогнозована тривалість лікування;

клінічна картинаданого випадку хеліобактеріозу;

Вартість препаратів, що входять до схеми лікування.

Російська Гастроентерологічна асоціація та Російська група з вивчення Helicobacter pylori рекомендує прийняти за основу комбіновану трикомпонентну схему терапії, яка задовольняє наступні принципи:

Здатність провести ерадикцію бактерії не менш як у 80% випадків;

Відсутність побічних ефектів, які змушують лікаря скасувати схему лікування, або провокують хворого на припинення прийому препаратів (допускається до 5% таких випадків);

ефективність навіть за короткому курсі не довше 1-2 тижнів.

В основі методики призначення ерадикційної терапії лежать рекомендації, вироблені світовим співтовариством гастроентерологів у Маастріхті у 1996 р., та оновлені у 2000 р.

Helicobacter pylori – одна з найпоширеніших інфекцій у світі. Ці бактерії відіграють ключову роль у розвитку гастриту, виразкової хвороби, В-клітинної лімфоми та раку шлунка. Ерадикаційна терапія вважається успішною, якщо забезпечує частоту лікування більше 80%.

Резистентність до антибіотиків

Терапія першої лінії

Слід наголосити, що у зв'язку зі зростанням лікарської резистентності H. pylori до антибіотиків для ерадикації доцільно застосовувати оригінальні інгібітори протонної помпи (езомепразол) та оригінальний кларитроміцин (Клацид).

Інгібітори протонної помпи (ІПП) в основі потрійної схеми були терапією першої лінії протягом десяти років. Згідно з Маастріхтом III традиційне лікування першої лінії — ІПП (двічі на день), амоксицилін (1 г двічі на день) та кларитроміцин (500 мг двічі на день) призначають протягом 10 днів. Сучасний метааналіз продемонстрував, що 10-денна та 14-денна потрійна терапія давали більшу частоту ерадикації, ніж 7-денний курс лікування. XXII щорічна конференція європейської групи з вивчення Helicobacter (EHSG), що відбулася у вересні 2009 р. в м. Порту (Португалія), підтвердила лідируючі позиції потрійної терапії для ерадикації H. pylori.

Маастріхт III (2005) рекомендував чотирикомпонентну схему як альтернативну терапію першої лінії. Для лікування за цією схемою використовуються наступні препарати: ІПП у стандартній дозі 2 рази на день + Денол (вісмуту трикалію дицитрат) 120 мг 4 рази на день + амоксицилін 1000 мг 2 рази на день + кларитроміцин 500 мг 2 рази на день протягом 10 днів. З урахуванням зростання резистентності до кларитроміцину чотирикомпонентна терапія нині займає лідируючі позиції.

У 2008 р. Європейською групою з вивчення H. pylori послідовна терапія була рекомендована як терапія першої лінії: 5 днів - ІПП + амоксицилін 1000 мг 2 рази на день; потім 5 днів - ІПП + кларитроміцин 500 мг 2 рази на день + тинідазол 500 мг 2 рази на день. Дослідження показують, що послідовна терапія веде до ерадикації 90%, тобто перевищує ефективність стандартної потрійної терапії. Частота побічних ефектів та відсутність комплаєнсу при цьому такі ж, як при потрійній терапії.

У метааналізі 10 клінічних досліджень 2747 пацієнтів послідовна терапія виявилася ефективнішою за стандартну потрійну терапію для ерадикації інфекції H. pylori у пацієнтів, які вперше проходять лікування. Частота ерадикації H. pylori була 93,4% (91,3-95,5%) при послідовній терапії (n = 1363) та 76,9% (71,0-82,8%) при стандартній потрійній терапії (n = 1384). Більшість пацієнтів, включених у ці дослідження, були італійцями, тому потрібне подальше міжнародне дослідження. Частота ерадикації у кларитроміцин-резистентних пацієнтів при послідовній терапії склала 83,3%, потрійний терапії - 25,9% (ставлення шансів (ЗШ) 10,21; достовірний інтервал (ДІ) 3,01-34,58;< 0,001) .

Терапія другої лінії

Європейське дослідження показало, що комбінація ІПП (двічі на день) з левофлоксацином (500 мг двічі на день) та амоксициліном (1 г двічі на день) ефективна як терапія другої лінії і може мати менше побічних ефектів, ніж традиційна квадротерапія. Частота ерадикації за цією схемою як терапія другої лінії - 77%. Схема з левофлоксацином нині займає провідні позиції як терапії другої лінії.

Квадротерапія (ІПП двічі на день, вісмут 120 мг чотири рази на день, метронідазол 250 мг чотири рази на день, тетрациклін 500 мг чотири рази на день) у Росії не повинна застосовуватись широко у зв'язку з тотальною резистентністю до метронідазолу.

Терапія третьої лінії

XXII конференція Європейської групи з вивчення H. pylori (EHSG), що відбулася в Порту (Португалія) у вересні 2009 р., рекомендувала як терапію третьої лінії схему — ІПП (два рази на день), амоксицилін (1 г двічі на день) і рифабутин (150 мг двічі на день) протягом 10 днів. Резистентність до рифабутину також можлива, і оскільки він входить у терапію першої лінії туберкульозу, його використання має бути обмежене. Нещодавно виконане німецьке дослідження більш ніж у 100 пацієнтів з принаймні однією попередньою невдалою ерадикацією та резистентністю H. pylori до метронідазолу та кларитроміцину. У цих хворих потрійна терапія з езомепразолом (40 мг), моксифлоксацином (400 мг) та рифабутином (300 мг 1 раз на день) протягом 7 днів дала частоту ерадикації 77,7%.

Додаткова терапія

Виникнення побічних ефектів може зменшити комплаєнс пацієнтів та веде до виникнення резистентності бактерій. Це стимулювало безліч робіт з пошуку альтернативних варіантів лікування H. pylori. Нещодавнє дослідження показало, що доповнення терапії пробіотичними штамами Bacillus та Streptococcus faecium збільшує комплаєнс, зменшує частоту побічних ефектів та збільшує частоту ерадикації. Найбільш вивчені пробіотики - бактерії роду Lactobacillus, що продукують молочну кислоту. Пробіотики грають роль стабілізації бар'єрної функції шлунка і зменшують запалення слизової оболонки. Деякі пробіотики, такі як Lactobacilli та Bifidobacteria, виділяють бактеріоцини, які можуть інгібувати ріст H. pylori та зменшувати її адгезію до епітеліоцитів шлунка. Частота ерадикації при застосуванні пробіотиків збільшувалася не завжди, але частота побічних ефектів, особливо діареї, нудоти та порушення смаку значно зменшувалася. Великий метааналіз стандартної потрійної терапії з пробіотиками і без них показав значне скорочення побічних ефектів та невелике збільшення частоти ерадикації. У метааналізі 8 рандомінізованих досліджень частота ерадикації H. pylori при поєднанні потрійної терапії з лактобактеріями склала 82,26%, без пробіотиків – 76,97% (р = 0,01). Загальна частота побічних ефектів не відрізнялася. Однак при додаванні лактобактерій зменшувалася частота діареї, здуття живота та порушення смаку. Таким чином, застосування пробіотиків (наприклад, Лінекса) може збільшити частоту ерадикації та зменшити побічні ефекти.

Терапія майбутнього

Терапевтична вакцинація могла б врятувати мільйони життів, була б більш рентабельною і мала б меншу кількість потенційних ускладнень, ніж призначення антимікробних засобів. Перші дослідження в моделях на тваринах продемонстрували ефективність імунізації і дали великі надії на створення людської вакцини. Проте розробка вакцини проти цього унікального мікроорганізму виявилася дуже складною. Спочатку вважалося, що вакцинація повинна проводитися перорально, тому що H. pylori - неінвазивний патоген. Проте, через кислий вміст шлунка, знайти вакцину, яка б пройти це середовище і зберегти ефективність, виявилося проблематично. Інша проблема розвитку оральних вакцин — можливість додаткового стимулювання імунної системи. При тестуванні на людях оральної терапевтичної вакцини, що складалася з рекомбінанту апоензиму уреази H. pylori та термолабільного токсину Escherichia coli, у великої кількості пацієнтів виникла діарея. Однак у цих пацієнтів зменшилося бактеріальне навантаження H. pylori. Розвиток знань про імуногенність H. pylori допоможе у створенні комерційно доступної вакцини.

Висновок

XXII конференція EHSG (Порту, Португалія, вересень 2009 р.), як і раніше, рекомендує потрійну терапію протягом 10 днів як провідну схему ерадикації H. pylori. Альтернативою потрійної терапії є чотирикомпонентна схема з ІПП, Денолом, амоксициліном та кларитроміцином. Резистентність H. pylori до антибіотиків — проблема, що зростає, тому її частота повинна досліджуватися на регіональному та міжнародному рівні. Терапія, заснована на левофлоксацин, ефективна як терапія другої лінії з меншою кількістю побічних ефектів у порівнянні з квадротерапією. Схеми з рифабутином – терапія третьої лінії у клінічно складних випадках.

Література

Aebischer T., Schmitt A., Walduck A. K. та ін. Helicobacter pylori vaccine development; facing the challenge // Int. J. Med. Microbiol. 2005. V. 295 № 3. P. 343-353.

Bang S. Y., Han D. S., Eun C. S. et al. Зміна patterns antibiotic resistance of Helicobacter pylori in patients with peptic ulcer disease // Korean J. Gastroenterol. 2007. V. 50. P. 356-362.

Боянова Л., Гергова Г., Ніколов Р. та ін. Prevalence and evolution Helicobacter pylori resistence to 6 antibacterial agents over 12 years and correlation between susceptibility testing methods // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2008. V. 60 № 2. P. 409-415.

Calvet X., Garcia N., Lopez T. та ін. Мета-аналіз з шор versus довгий терапія з proton pump inhibitor, clarithromycin і їх metronidazole або amoxicillin для лікування Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. V. 14 № 4. P. 603-609.

Chisholm S. A., Teare E. L., Davies K. et al. Surveillance of primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori at centers in England and Wales over six-year period (2000-2005) // Euro Surveill. 2007. № 12. P. E3-E4.

De Francesco V., Zullo A., Hassan С. та ін. Розповсюдження триплідної терапіі для Helicobacter pylori не може повністю відповідати терапевтичному outcome sequential scheme: a prospective, randomised study // Dig. Liver. Dis. 2004. V. 36 № 3. P. 322-326.

Gatta L., Vakil N., Leandro G. та ін. Sequential Therapy або Triple Therapy для Helicobacter pylori Infection: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials in Adults and Children // Am. J. Gastroenterol. 2009. Жовтень 20.

Gisbert J. P., Bermejo F., Castro-Fernandez M. та ін. H. pylori Study Group of Asociacion Espanola de Gastroenterologia. Second-line rescue therapy with levofloxacin alter H. pylori treatment failure: a Spanish multicenter study of 300 patients // Am. J. Gastroenterol. 2008. V. 103 № 1. P. 71-76.

Gisbert J. P., De la Morena F. Systematic review and meta-analysis: levofloxacin-based rescue regimens after Helicobacter pylori treatment failure // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. V. 23 № 1. P. 35-44.

Gotteland M., Brunser O., Cruchet S. Systematic review: Чи є probiotics useful in controlling gastric colonization by Helicobacter pylori? Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. V. 23 № 10. P. 1077-1086.

Hu C. T., Wu C. C., Lin C. Y. et al. Resistance rate to antibiotics з Helicobacter pylori isolates в eastern Taiwan // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. V. 22 № 7. P. 720-723.

Jafri N. S., Hornung C.A., Howden C.W. Intern. Med. 2008. V. 19 № 4. P. 243-248.

Kobayashi I., Murakami K., Kato M. та ін. Зміна antimicrobial susceptibility epidemiology of Helicobacter pylori strains в Japan між 2002 і 2005 // J. Clin. Microbiol. 2007. V. 45 № 10. P. 4006-4010.

Lesbros-Pantoflickova D., Corthesy-Theulaz I., Blum A. L. Helicobacter pylori and probiotics // J. Nutr. 2007. V. 137 № 8. P. 812S-818S.

Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. та ін. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: Maastricht III Consensus Report // Gut. 2007. V. 56 № 7. P. 772-781.

Michetti P., Kreiss C., Kotloff K. L. et al. Oral immunization with urease and Escherichia coli heat-labile enterotoxin є безпечний і імунологічний в Helicobacter pylori-infected adults // Gastroenterology. 1999. V. 116 № 6. P. 804-812.

Nista E. C., Candelli M., Cremonini F. et al. Bacillus clausii therapy до зменшення side-effects of anti-Helicobacter pylori treatment: randomized, double-blind, placebo controlled trial // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. V. 20 № 6. P. 1181-1188.

O'Connor A., ​​Gisbert J., O'Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 2009. V. 14, Suppl. 1. Р. 46-51.

Park S. K., Park D. I., Choi J. S. et al. Наслідки пробіотиків на Helicobacter pylori eradication // Hepatogastroenterology. 2007. V. 54 № 6. P. 2032-2036.

Vaira D., Zullo A., Vakil N. та ін. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy для Helicobacter pylori eradication: randomized trial // Ann. Intern. Med. 2007. V. 146 № 3. P. 556-563.

Van der Poorten D., Katelaris P. H. Ефективність ріфабутин трипельної терапіі для пацієнтів з difficull-to-eradicate Helicobacter pylori в клінічної практики // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. V. 26 № 7. P. 1537-1542.

Zou J., Dong J., Yu X. Meta-analysis: Lactobacillus, що містить чотириразовий терапія versus standard triple перша-терапія для Helicobacter pylori eradication // Helicobacter. 2009. V. 14 № 5. P. 97-107.

Zullo A., Pema F., Hassan C. та ін. Прим. Pharmacol. Ther. 2007. V. 25 № 6. P. 1429-1434.

В. В. Цуканов*,
О. С. Амельчугова*,
П. Л. Щербаков**, доктор медичних наук, професор

*НДІ медичних проблем Півночі Сибірського відділення РАМН, Красноярськ
**ЦНДІ гастроентерології, Москва

Хелікобактер пилори - бактерія, здатна ставати збудником хвороб дванадцятипалої кишки та шлунка. Виразки, гастрит, дуоденіт і навіть ракові пухлини часто є наслідком поширення цього мікроорганізму. За рахунок особливої ​​будови бактерії вдається впроваджуватися в слизову оболонку та спокійно створювати колонії там.

При лікуванні захворювань, пов'язаних з хелікобактером пілорі, важливо забезпечити комплекс заходів для повного знищення бактерій. Ефективним він вважається лише у тому випадку, якщо ймовірність одужання наближається до позначки 80%. Середньостатистична тривалість такого лікування становить близько двох тижнів, а можливість появи побічних ефектів не повинна перевищувати 15%. Більшість із них - несерйозні, тобто не потрібно через них переривати призначений гастроентерологом курс препаратів.

Схеми лікування

Схема терапії насамперед має забезпечувати постійний високий рівень ерадикації бактерії. Схема ерадикації хелікобактер пілорі підбирається в індивідуальному порядкузалежно від чутливості бактерії та реакції організму на препарат.

Схем ерадикації (ліквідації) багато, і з часом їхня кількість збільшується. При цьому всі вони спрямовані на досягнення низки завдань, серед яких:

Розробка схем

На даний момент суттєвих результатів за всіма перерахованими вище напрямками вдалося досягти завдяки колаборації вчених та фармацевтичних підприємств. Ще наприкінці минулого століття було створено групу з найвпливовіших фахівців галузі, зусилля якої спрямовані на обмін знаннями про ерадикацію.

Це дозволило зробити прорив у розробці методів лікування та здійснити ефективніші випробування. Найбільшого прогресу вдалося досягти на конференції в Маастріхті у 1996 році. На честь цієї події згодом і називали комплекси з лікування хелікобактер пілорі.

• амоксицилін (0.5 г 4 рази на день або 1 г – 2 рази);
• кларитроміцин або джозаміцин або ніфурател (стандартні дози);
• вісмуту трикалію дицитрат (240 мг двічі на добу або вдвічі менша доза – чотири рази).

Зазначена схема використовується лише для пацієнтів з атрофією слизової оболонки шлунка.

Четвертий варіант (для хворих похилого віку):

• стандартне дозування інгібіторів;
• вісмуту трикалію дицитрат;

Четвертий варіант (альтернативний) полягає у прийомі вісмуту трикалію дицитрату у стандартних дозуваннях протягом 28 днів з можливим короткостроковим залученням інгібіторів.

Друга лінія

За відсутності видимого ефекту застосовується друга лінія ерадикації, що дозволяє підвищити ефективність процедури.

Варіант перший:

Варіант другий:

• інгібітори;
• вісмуту трикалію дицитрат;
• препарати нітрофуранової групи;

Варіант третій:

• інгібітор протонного насосу;
• вісмуту трикалію дицитрат (лише 120 мг чотири рази на добу);
• рифаксимін (0.4 г двічі на добу).

Третя лінія

Існує також і третя лінія, але її поширення мінімальне через високу ефективність перерахованих вище варіантів. Використання цієї схеми має місце лише в тих випадках, коли показання не дозволяють використовувати перші дві через алергічні реакції або незадовільну реакцію на лікування.

Catad_tema Виразкова хвороба - статті

Вибір схеми ерадикаційної терапії при helicobacter pyloriу разі потреби повторного лікування

Т. Лапіна, кандидат медичних наук,
ММА ім. І. М. Сєченова

Лікування при інфекції Helicobacter pylori (Hp) можна вважати детально розробленим: за комбінацією лікарських засобів, їх дозами та тривалістю курсу воно стандартизоване. У Росії її ця терапія затверджено у відповідних стандартах медичної допомоги та Формулярної системі. Національні рекомендації багатьох європейських країн та вітчизняні стандарти з діагностики та лікування при Нр засновані на алгоритмах, розроблених під егідою Європейської групи з вивчення цієї інфекції. Оскільки перші конференції з вироблення даного консенсусу пройшли в Маастріхті, рекомендації звуться Маастрихтських (конференції проходили в 1996, 2000 і 2005 рр.).

Схеми ерадикаційної терапії суворо регламентовані, здається, що таке лікування не повинно викликати питань. Проте виконання будь-якого стандарту практично не завжди супроводжується стовідсотковою ефективністю. Більшість гострих питань стосуються вибору схеми лікування після невдачі першої (а іноді другої та третьої) спроби.

Чому ж за Нр іноді потрібне проведення повторного курсу ерадикаційної терапії (в англомовній літературі для його позначення використовують термін «терапія другої, третьої лінії»)? Як показник, що свідчить про оптимальність схеми лікування, всі Маастрихтські рекомендації називають 80% ерадикацію Нр. Це означає, що відсоток ерадикації мікроорганізму за критерієм intention-to-treat повинен дорівнювати або перевищувати 80%. Цей «цільовий» відсоток успішної ерадикації запропонований на підставі аналізу даних багатьох клінічних досліджень різних схем лікування, їх доступності та переносимості; він враховує і характеристики Нр (чутливість мікроорганізму до лікарських засобів, особливості довкілля). Стабільно високий відсоток знищення мікроорганізму може бути легко відтворюваний під час лікування різних популяціях та різних регіонах і країнах.

Вирішальне значення має, безумовно, терапія першої лінії, яка має бути націлена на досягнення ерадикації Hр у максимальної кількості хворих. Як терапія першої лінії Маастрихтські рекомендації III пропонують наступні трикомпонентні схеми лікування (табл. 1): інгібітор протонної помпи у стандартному дозуванні 2 рази на день+кларитроміцин – 500 мг 2 рази на день+амоксицилін – 1000 мг 2 рази на день 400 або 500 мг двічі на день. Мінімальна тривалість потрійної терапії - 7 днів, проте виявилося, що для даної схеми ефективніший 14-денний курс лікування (на 12%; 95% довірчий інтервал - ДІ: 7-17%). Тим не менш, 7-денна потрійна терапія може бути визнана прийнятною, якщо місцеві дослідження показують, що вона високоефективна. Рекомендується однакова терапія першої лінії для всіх країн, хоча у різних країнах можуть бути схвалені різні дози лікарських засобів.

Таблиця 1. Схеми стандартної потрійної терапії при НР

Чотирьохкомпонентна схема лікування включає інгібітор протонної помпи в стандартній дозі 2 рази на день+вісмуту субсаліцилат/трикалію дицитрат – 120 мг 4 рази на день+метронідазол – 500 мг 3 рази на день+тетрациклін – 500 мг 4 рази на день (табл. 2). У Маастрихтських рекомендаціях II за чотирикомпонентною схемою було закріплено позицію терапії другої лінії. Одне з нових положень Маастрихтських рекомендацій ІІІ – можливість застосування такої схеми у певних клінічних ситуаціях, як терапії першої лінії (альтернативна терапія першої лінії).

Таблиця 2. Схеми чотирикомпонентної ерадикаційної терапії при НР

Чому зазнали змін уявлення про оптимальну терапію першої лінії в Маастрихтських рекомендаціях? Чому пошук найкращих режимів лікування не припиняється? З'явилися результати клінічних досліджень стандартної потрійної терапії (інгібітор протонної помпи + амоксицилін + кларитроміцин) у різних країнах, згідно з якими «цільова» ерадикація не досягається, тобто. вона нижче 80%. Найбільш значуща причина зниження ефективності стандартної ерадикаційної терапії – резистентність мікроорганізму до антимікробних агентів. У Маастрихтських рекомендаціях ІІІ велика увага приділена питанням планування лікування залежно від чутливості Hp до антибактеріальних засобів. Так, комбінація «інгібітор протонної помпи+кларитроміцин+амоксицилін або метронідазол» залишається рекомендованою терапією першої лінії для популяцій із частотою резистентних штамів до кларитроміцину менше 15–20%. У популяціях з частотою резистентності до метронідазолу менше 40% краще схема «інгібітор протонної помпи+кларитромі-цин+метронідазол».

Зупинимося докладніше на проблемі резистентності до антибіотиків. Згідно з міжнародними даними, резистентність Нр до амоксициліну або дорівнює 0, або менше 1%. Є дуже рідкісні повідомлення формування резистентності через мутації pbp-1A-гена. Таким чином, резистентність до амоксициліну – вкрай рідкісне явище, яке не має клінічного значення. Таку ж рідкість є резистентністю до тетрацикліну, яка в багатьох країнах взагалі не описана. Вона обумовлена ​​мутацією 3 суміжних нуклеотидів у гені 16S rRNA (AGA 926–928→TTC). За експериментальними даними, якщо мутація виникає лише в 1 або 2 із цих нуклеотидів, резистентність клінічно незначна; лише потрійна мутація призводить до стабільної резистентності, яка здатна вплинути на результати лікування.

Принципове значення має чутливість Hp до кларитроміцину та метронідазолу. Кількість резистентних штамів Hp до кларитроміцину, за даними європейського мультицентрового дослідження, в середньому становить 9,9% (95% ДІ: 8,3–11,7). Виявлено суттєві відмінності цього показника: у країнах Північної Європи частота резистентності до кларитроміцину низька (4,2%; 95% ДІ: 0–10,8%); у Центральній та Східній Європі вона вища (9,3%; 95% ДІ: 0–22%) та найвища – на півдні Європи (18%; 95% ДІ: 2,1–34,8%) (рис. 1 ). Ризик виникнення резистентності до кларитроміцину пов'язаний із частотою призначення макролідів у цій групі населення. У зв'язку з тим, що у ряді європейських країн у педіатричній практиці широко призначали макроліди з приводу, наприклад, респіраторних захворювань, частота резистентності штамів Hp до кларитроміцину у дітей дуже висока, що робить проблемою вибір тактики ерадикаційної терапії.

Рис. 1. Поширеність штамів Hp, резистентних до макролідів, у європейських країнах (по Glupczynski Y. та співавт., 2000)

Відповідальна за резистентність до кларитроміцину мутація гена 23S rDNA, що веде до порушення просторової конфігурації рибосоми. Визнано, що вона сприяє розвитку перехресної резистентності до макролідних антибіотиків; разом з тим не ясно, чи всі макроліди, що різними шляхами проникають у слизову оболонку шлунка, можуть призводити до селекції резистентних штамів in vivo.

Різні та дані про вплив резистентності до кларитроміцину на результати ерадикаційної терапії. Максимальний із описаних ефектів наступний: 87,8% ерадикації Hp за наявності чутливих штамів, 18,3% – за наявності резистентних штамів.

Кількість штамів Hp, резистентних до метронідазолу, у Європі та США коливається від 20 до 40%. Відомо, що в країнах, що розвиваються, число метронідазолрезистентних штамів вище. p align="justify"> Найбільше значення для селекції резистентних штамів має застосування метронідазолу в популяції. Механізм формування резистентності до метронідазолу до кінця не зрозумілий: підозрюють зміни гена rdxA, але точні мутації не відомі.

Спостереження (1996–2001) за динамікою резистентності до похідних нітроімідазолу (метронідазол), макролідів (кларитроміцин) та β-лактамів (амоксицилін) у штамів Hp, виділених у Москві, показало, що вона відрізняється від такої в Європі (рис. 2). Так, у дорослій популяції рівень первинної резистентності Hp до метронідазолу вже 1996 р. перевищив середньоєвропейський показник (25,5%) і становить 36,1%. Протягом 1996-1999 років. відзначалося збільшення числа первинно резистентних штамів Hp до метронідазолу, а потім воно не виявлялося.

Рис. 2. Динаміка резистентності (в %) до метронідазолу, кларитроміцину та амоксициліну у штамів Hp, виділених від дорослих у Москві 1996–2001 рр. (Кудрявцева Л., 2004)

На відміну від даних, отриманих у Європі в 1996 р., де в дорослій популяції рівень первинної резистентності Hp до макролідів (кларитроміцин) становив 7,6%, у Москві на той час штамів Hp, резистентних до цього антибіотика, виявлено не було. Відносний приріст кількості штамів Hp, первинно резистентних до кларитроміцину, серед дорослої популяції за 1 рік спостереження склав 8%, за 2-й – 6,4%, за 3-й – 2,7%. У 2000 р. рівень резистентності Hp до кларитроміцину трохи знизився: якщо 1999 р. він становив 17,1%, то 2000 р. – 16,6%. У 2001 р. намітилася очевидна тенденція до зниження цього показника (13,8%).

У 1996 р. у Москві було виділено 3 штами Hp, резистентних до амоксициліну; надалі такі знахідки не повторювалися, і ці дані вважатимуться єдиними у РФ і унікальними .

Останні доступні дані про чутливість Hp до антибіотиків у Москві відносяться до 2005 р.: у дорослих кількість резистентних до метронідазолу штамів склала 54,8%, до кларитроміцину – 19,3%; у дітей – відповідно 23,8 та 28,5% (Кудрявцева Л., 2006: персональне повідомлення).

Таким чином, виходячи з останніх даних, у Росії склалися несприятливі умовидля проведення стандартної потрійної терапії внаслідок високих показників резистентності Нр і до кларитроміцину, і до метронідазолу. Проте результати вітчизняних клінічних досліджень свідчать про більшому значенні для результатів терапії нашій країні резистентності до метронідазолу, ніж кларитроміцину. Надзвичайне поширення штамів, резистентних до метронідазолу, значно обмежує використання антибактеріального агента. Так, за даними В. Івашкіна і співавт., В контрольованому дослідженні схема «інгібітор протонної помпи + амоксицилін + метронідазол» (схвалена Маастріхтськими рекомендаціями I і виключена їх другим переглядом) була успішною лише в 30% випадків. Що ж до резистентності до макролідів, слід пам'ятати, що контингент хворих, з біопсійного матеріалу яких були виділені штами для визначення резистентності, був особливий, зокрема серед них було багато стаціонарних пацієнтів. Крім того, при аналізі штамів, отриманих від осіб, які проживають у різних містах РФ, було виявлено суттєві відмінності. Так, штамів Hp, резистентних до кларитроміцину, в Абакані зареєстровано не було (табл. 3). Це змушує припустити, що їх поширеність за межами Москви та Санкт-Петербурга нижча від середньоєвропейського рівня.

Таблиця 3. Частота антибіотикорезистентності Hp у різних містах Росії у 2001 р. (Кудрявцева Л. та співавт., 2004)

Не слід забувати, що забезпечують високий відсоток знищення Нр як антибактеріальні компоненти схеми лікування, а й інгібітори протонної помпи. Було переконливо доведено, що без інгібітору протонної помпи при застосуванні лише 2 тих же антибіотиків у тих же дозах ерадикація Нр знижується на 20-50%. Саме інгібітори протонної помпи є базовими препаратами схеми, забезпечуючи шляхом потужного придушення шлункової секреції сприятливі умови для реалізації дії антибіотиків. Якщо якість інгібітора протонної помпи низька і він мало впливає на інтрагастральний рН, то і відсоток ерадикації мікроорганізму не досягатиме «цільового» рубежу. З іншого боку, високий антихелікобактерний ефект свідчить про успішний контроль шлункової секреції інгібітором протонної помпи та якість цього лікарського засобу.

У великій кількості вітчизняних клінічних досліджень продемонстровано успішність стандартної потрійної терапії навіть за її 7-денної тривалості. Так, у роботі В. Пасічникова та співавт. (2004) хворі із загостренням виразкової хвороби дванадцятипалої кишки (92 особи) отримували стандартну потрійну терапію протягом 7 днів: Омез® (омепразол, «Д-р Редді` з Лабораторіс Лтд.») у дозі 40 мг/добу у поєднанні з амоксицлі (2000 мг на добу) та кларитроміцином (1000 мг на добу). Потім була проведена рандомізація: пацієнти 1-ї групи продовжували отримувати омепразол (40 мг на добу) ще 2 тижні; пацієнти 2-ї групи не отримували жодного лікування. Ерадикація Hp була успішною у 82,6% хворих (intention-to-treat; per protocol – 91,6%). У 1-й групі вона склала 84,2% (intention-to-treat; per protocol – 92,8%), у 2-й – 82,2% (intention-to-treat; per protocol – 90,2%) ). Принципове значення має той факт, що загоєння виразки досягнуто у 91,5% хворих, які отримували монотерапію Омезом після антихелікобактерного курсу, і у 93,3% хворих, які отримували тільки тижневий курс ерадикації Hp і ніякого лікування надалі. Таким чином, у цьому дослідженні 7-денна стандартна потрійна терапія сприяла досягненню «цільового» відсотка ерадикації і навіть загоєнню виразки навіть без продовження монотерапії омепразолом, що побічно свідчить про ефективність антихелікобактерного курсу.

Робляться різні спроби підвищити ефективність стандартної потрійної терапії. Так, є дані про те, що поєднання антихелікобактерної схеми з пробіотиком призводить до підвищення показника ерадикації Hp і знижує частоту небажаних явищ. Нещодавно в Москві було здійснено дослідження з додаванням до стандартної потрійної терапії пребіотика лактулози (Нормазі). Омез® (40 мг на добу) у поєднанні з амоксициліном (2000 мг на добу) та кларитроміцином (1000 мг на добу) призначали на 12 днів і в одній групі хворих поєднували з Нормазом. Ерадикація Hp у цій групі досягнута у 85% випадків, в іншій – у 90% випадків (відмінність недостовірна). Незважаючи на те, що лактулоза не сприяла збільшенню ерадикації Hp (відсоток все ж таки перевершив «цільовий» рубіж), вона зменшила частоту порушень випорожнень і метеоризм.

Терапія першої лінії – стандартна потрійна- Не втратила актуальності для Росії. Від точного дотримання цього стандарту лікарем та пацієнтом залежить успіх ерадикації Нр. Чим вищий її показник, тим менша ймовірність повторного лікування. Найбільш обґрунтованим способом підвищення ефективності стандартної потрійної терапії слід визнати збільшення її тривалості до 14 днів.

Як треба планувати терапію другої лінії при невдачі застосування першої лінії? Слід уникати призначення антибіотиків, які пацієнт отримував. Це – один із основних (але не загальновизнаних) постулатів, на яких будується таке планування. З погляду експертів - авторів Маастрихтських рекомендацій III, найбільш правильним виборомв даній ситуації є квадротерапія з препаратом вісмуту. Такого ж висновку дійшли і автори Американських рекомендацій з діагностики та лікування Hp. При аналізі кількох десятків клінічних досліджень із застосуванням квадротерапії як терапії другої лінії середній показник ерадикації мікроорганізму становив 76% (60-100%). Дана схема доступна, відносно дешева та ефективна. До її недоліків відносять велику кількість таблеток і капсул, які доводиться приймати щодня (до 18 штук на добу), чотириразовий режим дозування і небажані явища, що порівняно часто розвиваються.

У деяких країнах препарати вісмуту недоступні, і як схеми другої лінії Маастрихтські рекомендації III пропонують варіанти потрійної терапії: інгібітор протонної помпи та амоксицилін, а як антибактеріальний агент фігурують тетрациклін або метронідазол . У Росії немає систематизованого досвіду використання таких схем, хоча є дані про дуже низьку ефективність 7-денної потрійної терапії: інгібітор протонної помпи+амоксицилін+метронідазол.

У групі хворих з невдалим курсом стандартної потрійної терапії 12-денне лікування інгібітором протонної помпи у поєднанні з амоксициліном та рифабутином (150 мг) призвело до ерадикації Hp у 91% випадків, причому доведена резистентність до метронідазолу. Приваблива сторона застосування рифабутину – дуже мала можливість формування резистентності щодо нього Hp (описана лише у поодиноких випадках). Механізм формування резистентності (перехресної до всіх рифаміцинів) – це точкова мутація rpoB-гена. Маастрихтські рекомендації III наполягають на обережному призначенні цього антибіотика, оскільки його широке застосування може призвести до селекції резистентних штамів Mycobacteria.

Зручною у застосуванні та досить ефективною здається потрійна терапія з левофлоксацином: інгібітор протонної помпи у стандартній дозі двічі на добу у поєднанні з амоксициліном (2000 мг на добу) та левофлоксацином (500 мг на добу). Як терапія другої лінії після невдалої стандартної потрійної терапії ця схема дає високий результат. Але із застосуванням левофлоксацину пов'язана проблема формування резистентності до хінолонів внаслідок цілого ряду мутацій гена gyrA. У недавно опублікованому французькому дослідженні, в якому вивчали велику кількість штамів Hp, резистентність виявлена ​​у 17,2% з них. У роботі італійських авторів (із набагато меншою кількістю вивчених штамів) резистентність до левофлоксацину встановлено у 30,3% випадків; показник успішної ерадикації чутливого до цього антибіотика мікроорганізму – 75% проти 33,3% за наявності резистентності.

В останніх рекомендаціях експертів та оглядах з цієї проблеми дуже пильну увагу приділяють новій схемі ерадикації Hp – послідовної терапії. Курс послідовної терапіїзаймає 10 днів: на перші 5 днів призначають інгібітор протонної помпи у стандартній дозі двічі на добу у поєднанні з амоксициліном (2000 мг на добу); потім протягом ще 5 днів – інгібітор протонної помпи у стандартній дозі двічі на добу у поєднанні з кларитроміцином (1000 мг на добу) та тінідазолом (1000 мг на добу). В італійському дослідженні при послідовній терапії ерадикація Hp (intention-to-treat) склала 91 проти 78% групи порівняння (10-денна стандартна потрійна терапія). У групі пацієнтів, інфікованих штамами, резистентними до кларитроміцину, цей показник досяг 89 проти 29%.

Для виключення невдачі в ерадикації Hp стандартну потрійну терапію слід призначати у повному обсязі за дозами та при можливості – на 14 днів. Вибір схем лікування у разі невдачі терапії першої лінії є досить широким і дозволяє врахувати індивідуальні особливості пацієнта.

ЛІТЕРАТУРА
1. Івашкін В. Т., Лапіна Т. Л., Бондаренко О. Ю. та співавт. Азитроміцин в ерадикаційній терапії інфекції Helicobacter pylori: результати клінічного випробування та фармако-економічні аспекти // Ріс. журн. гастроенти., гепатол., Колопроктол. - 2001; XI: 2 (додаток № 13б); 58–63.
2. Кудрявцева Л. В. Регіональні генотипи та рівні резистентності до антибактеріальних препаратів Helicobacter pylori. Автореф. … докт. мед. наук. - М., 2004. - С. 40.
3. Мінушкін О. Н., Звірков І. В., Ардатська М. Д. та співавт. Ерадикаційне лікування з нормазою виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, асоційованої з Helicobacter pylori // Клин. перспективи гастроентерології, гепатології - 2007; 5: 21-25.
4. Пасічников В. Д., Мінушкін О. Н., Алексєєнко С. А. та співавт. Чи є ерадикація Helicobacter pylori достатньою для загоєння виразок дванадцятипалої кишки? // Клин. перспективи гастроентерології, гепатології - 2004; 5: 27-31.
5. Borody TJ, Pang G., Wettstein A. R. et al. Ефективність і захист ріфабу-tin-запису «захист-терапія» для рецидиву Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2006; 23: 481-488.
6. Cattoir V., Nectoux J., Lascols C. та ін. Update on fluoroquinolone resistance in Helicobacter pylori: нові mutations leading to resistence і перша дописка про gyrA polymorphism associated with hypersusceptibility // Int. J. Antimicrob. agents. - 2007; 29: 389-396.
7. Chey W. D., Wong B. C. Y. та ін. American College of Gastroenterology Guideline на управлінні Helicobacter pylori infection // Am. J. Gastroent. - 2007; 102: 1808-1825.
8. Cheng H. C., Chang W. L., Chen W. Y. та ін. Levofloxacin-залишення трипельної терапіі до ерекції природного H. pylori після несподіваного конвенційного трипельного терапія // Helicobacter. - 2007; 12: 359-363.
9. Current European concept in the management of Helicobacter pylori infection. The Maasticht Consensus Report. The European Helicobacter pylori study group (EHPSG) // Gut. - 1997; 41: 8-13.
10. Di Mario F., Cavallaro L. G., Scarpignato C. 'Rescue' therapies for management of Helicobacter pylori infection // Dig. Dis. - 2006; 24: 113-130.
11. Egan BJ, Katicic M., O'Connor HJ et al. Treatment of Helicobacter pylori // Helicobacter. - 2007; 12: 31-37.
12. Ford A., Moayyedi P. Чи можуть бути поточні стратегії для Helicobacter pylori eradication therapy be improved? // Can. J. Gastroenterol. - 2003; 17 (Suppl. B): 36–40.
13. Glupczynski Y., Megraud F., Lopez-Brea M. та ін. European multicenter survey of in vitro antimicrobial resistance в Helicobacter pylori // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2000; 11: 820-823.
14. Graham D. Y., Lu H., Yamaoka Y. На карті статі Helicobacter pylori therapy // Helicobacter. - 2007; 12: 275-278.
15. Hojo M., Miwa H., Nagahara A. та ін. Пооled analysis на ефективність двох секційних термінів regimens для Helicobacter pylori infection // Scand. J. Gastroenterol. - 2001; 36: 690-700.
16. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morain C. та ін. Current concept in the management of Helicobacter pylori infection - the Maasticht 2 – 2000 Consensus Report // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002; 16: 167-180.
17. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morain C. та ін. Current concept in the management of Helicobacter pylori infection: Maasticht III Consensus Report // Gut. - 2007; 56: 772-781.
18. Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, і advances in testing // Gut. - 2004; 53: 1374-1384.
19. Perna F., Zullo A., Ricci C. та ін. Levofloxacin-основний трипельний терапія для Helicobacter pylori re-treatment: role bacterial resistance // Dig. Liver. Dis. - 2007; 39: 1001-1005.
20. Tong JL, Ran ZH, Shen J. et al. Meta-analysis: ефект пов'язання з probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy // Aliment Pharmacol Ther. - 2007; 15: 155-168.
21. Vaira D., Zullo A., Vakil N. та ін. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy для Helicobacter pylori eradication: randomized trial // Ann. Intern. Med. - 2007; 146: 556-563.

Термін ерадикація надзвичайно рідкісний і застосовується у двох випадках. Розглянемо один випадок. Другий контекст стосується раку. Чому медиків так лякає ерадикація хелікобактер пілорі, важливо з'ясувати. Сьогодні вважається, що ця маленька бактерія – перший крок на шляху в мільйон миль у напрямку раку. Розвиток ситуації має такий вигляд: гастрит, виразка, ракова пухлина.

Те й інше поки що лякає людей, бо єдиної схеми лікування просто немає. Так-так, схема ерадикації ще потребує доопрацювання. Головна проблема в тому, що мікроб швидко адаптується до нових антибіотиків і перестає на них реагувати. Виведено культури з полістійкістю. Це важливий факт, тому що досі застосовні шляхи лікування ґрунтувалися на застосуванні відразу двох антибіотиків за принципом "не пронос, так золотуха". Якщо один препарат дасть збій, то другий напевно досягне мети.

Нагадаємо, що мікроб уперше вирощений у 1982 році. До цього спроби руйнувалися невдачами. Пророщений штам дозволив вивчити helicobacter pylori, що тоді ще не мав навіть власної назви. За зовнішнім виглядом та деякими іншими ознаками паличку охрестили кампілобактером, але пізніше з'ясувалося, що відмінності настільки великі, що така класифікація не вважається і не називається правомірною. Так хелікобактер отримав власну назву за наявність своєрідних утворень спіралеподібної форми.

Ми не дарма торкнулися теми вирощування в пробірці. Перша культура взята у хворого, що знаходився в австралійській клініці, та досліджена на чутливість до антибіотиків. Це дозволило позбавити страждальця за допомогою одного препарату. До лікування додали препарат вісмуту. Баррі Маршалл добровільно заразив себе гастритом, а потім вилікував вказаним методом. Увага! Чому не можна виконати тест на чутливість до антибіотиків щодо різних випадків.

Причини непопулярності у медиків бактеріологічного аналізу

В описаній вище схемі ерадикація helicobacter pylori проводилася чітким шляхом. Наперед перевіряється чутливість культури до антибіотиків. Це означає, що Баррі Маршалл бив, напевно, застосовуючи метронідазол. Однак для такої продуманої тактики доведеться виконувати низку кроків:

1. Здати біопсію в кабінеті гастроентеролога.
2. Зачекати на результати вирощування культури на живильному середовищі.

Загальні принципи

Ми бачили, що на основі бактеріологічного тесту лікуються за допомогою одного антибіотика. Однак у довгостроковій перспективі. Тому лікар, враховуючи, що резистентність культури проявляється до одного ліки, призначає одразу два. Якщо це не допомагає, до лікування додається порівняно токсичний препарат вісмуту. Але останні дослідження показують, що цього мало. Тож медики, як і раніше, шукають рішення.

Альтернативне лікування

Ерадикаційна терапія шкідлива і не досягає успіху. Тому вчені досліджують шляхи знищення бактерії природними компонентами, перш за все, травами та іншими рослинами. Встановлено також, що допомагають мед та прополіс. Вони пригнічують розмноження мікроба.

Шляхи дії природних компонентів поки що мало вивчені. Частина з них вступає в реакцію з уреазою, унеможливлюючи виробництво аміаку, що підвищує рівень рН навколо бактерії і ускладнює знищення інфекції власними силами організму. Пригнічує інфекцію та спирт, але ефективність нижча, ніж у прополісу. Так, і якби допомагав 40% розчин, то не було б серед нас 70-80% хворих та носіїв. Тому що "заливають за комір" багато хто.

Отже, схема ерадикації інфекції хелікобактер пилори вивчається та розробляється.